L'opera raffigura San Girolamo secondo l’iconografia molto comune soprattutto tra il XV e il XVII secolo, con il santo penitente in un ambiente brullo e roccioso. Il volto è anziano, con barba e capelli bianchi, il corpo seminudo e, in questo caso, avvolto da un panno rosso che allude all’abito da cardinale, titolo ai tempi non ancora esistente, attribuitogli per via della vicinanza col Papa. Rappresentato in prossimità di un crocifisso, visibile sul lato destro della composizione, il santo con la mano destra si batte il petto con un sasso e con la sinistra ghermisce un teschio, simbolo della fugacità della vita, che a sua volta posa su di un testo, allusivo ai caratteri di erudito e traduttore della Bibbia