Il dipinto raffigura il medico filosofo e matematico Nicolò Leoniceno di tre quarti, lievemente curvo dietro un banco o cattedra. Tiene tra le mani un grosso volume che appoggia sul banco, su cui è il titolo "Apologia". L'Umanista indossa un abito scuro con ampie maniche, e il capo ricoperto da un cappello nero ad ampia falda rovesciata all'insù. Il volto ha un'espressione assorta e meditativa. Sullo sfondo del dipinto, posti su una lunga bacheca, sono i volumi scritti da Leoniceno, con vari titoli. Alla base del dipinto è un'iscrizione che sembra identica a quella della copia eseguita da M.Paganini nel 1949, quindi aggiunto nel XIX secolo