La colonizzazione della pianura reggiana sembra iniziare ed in parte realizzarsi nella prima metà del II sec. a.C. In questo stesso momento, tra la costruzione della via Emilia nel 187 a.C. e l’assegnazione di terre nel 173 a.C., si colloca la fondazione dell’impianto urbano di Regium Lepidi, probabilmente nell’anno del secondo consolato di M. Emilio Lepido (175 a.C.). Per la fondazione di Brixellum sul fiume Po non si dispone invece di alcun elemento cronologico: è del tutto evidente però che il centro doveva già esistere come aggregato insediativo occupato dai Galli Cenomani, stanziati nella Lombardia con capitale a Brescia, dalla quale la cittadella al di qua del fiume deriva il nome. Divenuta colonia agli inizi del I sec. a.C., risulta inserita da Plinio, nella sua descrizione della Regio VIII nei primi decenni dell’età augustea, fra le comunità con autonomia amministrativa. L’iscrizione alla tribù Arnensis, la stessa di Brescia, sottolinea l’antico legame con la città lombarda. In tale periodo il centro raggiunge il suo massimo sviluppo, con la creazione di infrastrutture idrauliche come il porto sulla foce dell’Enza e l’acquedotto. I suoi cittadini, in larga parte di ceto medio o di estrazione libertina, godono di un certo benessere, a giudicare dai loro monumenti funerari, anche di notevole prestigio monumentale, e dalla presenza di corporazioni professionali come quella dei centonarii (fabbricanti di tessuti) o dei lanariorum carminatorum (lavoratori della lana). Le successioni imperiali alla morte di Nerone vedono coinvolto il territorio brescellese in virtù del fatto che Otone sceglie di acquartierarsi proprio qui. Con il graduale declino dell’impero, nel III secolo d.C., anche Brixillum entra in una fase di decadenza e ridimensionamento, tuttavia nel 389 d.C. diviene sede vescovile e accoglie come primo vescovo San Genesio, poi patrono della città.